氢化[4] 强悍！氢化时抑制掉卤素的绝妙方法！

在EtOH中的反应中加入ZnBr2或MgBr2显著提高了选择性，但同时也降低了反应速率（下表，条目3和4）。

有趣的是，添加氯化锌时，反而促进了脱卤作用。

而当以乙酸乙酯作为溶剂时，没有添加剂的情况下，反应选择性比在乙醇中增加了10倍（条目5 vs 条目1）。

但是，在乙酸乙酯中反应时，如果添加MgBr2（条目8）或ZnCl2（条目6），反而增加了掉氯杂质18的形成。

不过，令人兴奋的是，在乙酸乙酯中反应，添加ZnBr2则可以极大地提高反应的选择性，实际上，选择性 > 200：1。而且对反应速率的影响最小（条目7）。

当ZnBr2低至1 mol%时，仍具有>200：1的选择性（条目10）。最后选择2 mol%的ZnBr2作为添加剂。

还原反应抑制脱卤杂质的绝妙添加剂：ZnX2

实际上，关于卤化锌对还原反应和脱卤反应之间的选择性，早在2003年就已有文章进行过非常详细和系统的研究。上面葛兰素史克的案例就是参考2003年的这篇文章。

这篇文章的研究结果表明，添加卤化锌可以极大提高卤代硝基底物、卤代烯烃底物、卤代苄醚底物和卤代芳酮等底物在还原反应中的选择性，显著抑制脱卤杂质。

而且反应过程非常简单，易于操作，不仅适用于学术研究，同样适用于工业化大生产。将底物、5-10%的Pd/C或Pt/C催化剂和0.2-1当量的ZnX2的混合物在1 atm 氢气气氛下搅拌一段指定的时间。在产品分离之前，经过一个简单的过滤，就可以同时去除催化剂和ZnX2。

氯代芳硝基还原

在反应混合物中加入仅0.2当量的ZnBr2，掉氯杂质的水平降低到0.1~0.3%。Pd/C的使用量对化学选择性的影响较小，但对反应速率有明显的影响，特别是在ZnBr2存在的情况下。 这一结果表明，钯催化剂被ZnBr2毒化或活性受到调节。

二氯底物也是如此。值得注意的是，受阻较小的5-氯比2-氯还原得更快。添加1当量的ZnBr2可以完全抑制脱氯。

溴代芳硝基还原

对于溴代底物，使用铂碳代替钯碳，对三种卤化锌进行了比较研究，其结果见下表。 化学选择性的顺序为ZnI2 > ZnBr2 > ZnCl2。ZnX2的含量越高，化学选择性越好，但差别并不大。还检测了其他一些刘易斯酸，如MgBr2、氯化铝、CeCl3、氯化亚铜和CuBr2，发现它们都不如ZnX2。

碘代芳硝基还原

碘代硝基芳烃底物的化学选择性氢化是最具挑战性的任务之一，因为碘即使在温和的条件下也非常不稳定。在这种特殊的情况下，使用Pt/C代替Pd/C作为催化剂，并引入了0.4当量的碘化锌作为添加剂。在室温下，还原反应高选择性地进行，得到97%的分离收率。这是碘代硝基芳烃底物第一个高化学选择性加氢反应的例子。在没有添加剂的情况下，掉碘杂质高达14.3%，分离产率仅为77%。

动力学研究

以上图中的化合物7为模型底物，添加不同的卤化锌，进行了动力学研究。结果如下图所示。

结果表明，在没有添加剂的情况下，Des-Br-8的水平从0.5小时的12%增加到4小时的28%。最终，deses-br-8成为了主要的产品。

添加ZnCl2和ZnBr2的Des-Br-8的水平都低了50倍。最令人印象深刻的结果是在0.4当量的碘化锌存在下，Des-Br-8的水平在最初1小时后保持不变。这一结果表明，钯表面的所有脱溴活性位点都被碘化锌完全失活，而对硝基的氢化反应活性被保留。

关于碘对钯碳活性的特殊影响，详见：氢化[3] Ar-I对Pd活性的特异性影响：为什么脱碘比烯烃、醛和硝基还原更快？

卤代烯烃还原

在没有添加剂的情况下，掉氯杂质高达30%。加入0.2当量溴化锌，则完全抑制掉氯。

卤代苄醚脱苄基

应用示例

在法尼基蛋白转移酶抑制剂Sch 66336相关中间体的合成中，在没有任何添加剂的情况下，用Pt/C进行加氢反应时，其化学选择性很差。添加0.1当量的ZnBr2，产生了95%所需的15，而脱卤副产物少于0.5%。同样，这种复杂的底物也需要使用Pt/C催化。

抑制脱卤的机理

虽然抑制的确切机制尚不清楚，但文章认为，氢化脱卤可能是通过钯对C-X（X=Cl，Br，I）键的氧化插入，然后进行氢化还原。进一步推测，添加卤化锌等路易斯酸可能会减缓氧化插入，从而抑制脱卤途径。众所周知，在均相催化中，添加过量的配体，如Ph3P或卤化物，可以减缓氧化插入。

参考文献：

Org. Process Res. Dev.2010, 14, 4, 820–831

Synthesis 2003(11): 1657-1660

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